El mapa mas completo de la maquinaria que regula el genoma humano

Artículo proporcionado por colaboración de MARCELA FRANZONE
Se publican dos docenas de estudios sobre el epigenoma, el conjunto de modificaciones quimicas que controlan el funcionamiento del ADN. Comprenderlas servira para entender y tratar muchas enfermedades.  En febrero de 2001 se conocia lo que marcaria un antes y despues en la investigacion biomedica mundial, la publicacion del mapa del genoma humano. Tambien es en febrero (pero 14 anos despues) cuando se da a conocer otro logro de dimensiones parecidas, aunque eso si con menos glamour: el mapa del epigenoma humano, es decir, la maquinaria que regula la activacion genetica y las funciones celulares. Este menor atractivo quizas se deba la complejidad que puede suponer para el publico en general entender lo que es el epigenoma y cual es su importancia. No es extrano. Los estudios sobre epigenetica empezaron hacia 1995 o 1996, mientras que la investigacion en genetica comenzo mucho antes. Para explicar que es el epigenoma, Manel Esteller, uno de los padres de esta disciplina, establece un simil cercano: Podriamos decir que el genoma es el hardware y el epigenoma el software, es decir, la programacion del ordenador. Si estuvieramos hablando de una orquesta, los instrumentos serian los componentes del ADN mientras que los musicos serian las marcas epigeneticas que indican cuando deben sonar, con cuanta intensidad y en que momento, el genoma es algo mas estatico, pero el epigenoma es dinamico y refleja mucho mas el dinamismo de las enfermedades. En resumidas cuentas, el epigenoma es muy importante para establecer las funciones celulares, la salud y el desarrollo de enfermedades; diriamos que determinante. Pero ese programa informatico que enciende o apaga los genes, es reversible porque regula el genoma en funcion del ambiente. Por ejemplo, si uno fuma o si toma demasiado el sol, eso actua sobre la maquinaria quimica (epigenoma) que contribuye a que ciertos genes vinculados con el cancer se activen. De hecho, hay muchos laboratorios en el mundo trabajando para desarrollar farmacos que modulen esa actividad. Ahora, en 24 estudios publicados en varias revistas del grupo Nature, se muestra la culminacion de anos de investigacion de cientos de cientificos que forman parte de un proyecto denominado Programa del Mapa Epigenomico que los Institutos Nacionales de Salud (NIH, segun sus siglas en ingles ) de Estados Unidos impulsaron en 2008 con una financiacion de 190 millones de dolares y que finalizo en 2014. Aunque este trabajo ha ido publicandose fragmentadamente a lo largo de estos anos, es ahora cuando se da a conocer todo lo generado y su interpretacion. La inmensidad de datos generados se pone ahora a disposicion de los investigadores de todo el mundo, que podran utilizarlos para sus propios estudios y avanzar en el conocimiento de como esta maquinaria actua en el desarrollo de enfermedades. La secuencia de ADN del genoma humano es identica en todas las celulas del cuerpo, pero los tipos celulares -como las celulas del corazon, del cerebro o de la piel- tienen unas caracteristicas unicas y son susceptibles de forma exclusiva a varias enfermedades, explica en un comunicado Joseph F. Costello, director de uno de los cuatro Centros del Mapeo del Epigenoma de los NIH que han contribuido a los datos del programa. Al guiar como los genes se expresan, los epigenomas permiten a celulas que llevan el mismo ADN diferenciarse en mas de los 200 tipos celulares que conforman el cuerpo humano. Para conocer bien como es el epigenoma que influye en la diferenciacion de cada tejido, este grupo de investigadores analizo hasta 40 tejidos: placenta humana, esperma, celulas de la mama, de la sangre, de la piel o del cerebro, entre otros. Tambien se han analizado los epigenomas responsables de distintas funciones fisiologicas. Las diferentes combinaciones de marcas epigeneticas caracterizan diferentes regiones del genoma, reflejando funciones especificas que tienen un papel en las celulas. Estudiando estas combinaciones sistematicamente podemos aprender el lenguaje del epigenoma, y lo que nos esta diciendo sobre la actividad y funcion de cada region genomica en cada una de los tipos celulares, aclara Manolis Kellis, socio de Laboratorio de Inteligencia Artificial y Ciencia Computacional del MIT, que ha sido el investigador que ha integrado y analizado las bases de datos producidas en este proyecto. Entre los muchos resultados obtenidos, se ha visto que la metilacion del ADN (la adicion de grupos quimicos al genoma que establece el estado de encendido o apagado de los genes) afecta a como las celulas madre se diferencian en celulas nerviosas. Ademas, se ha demostrado que otra forma de regulacion epigenomica -la modificacion de la cromatina (proteina que empaqueta el material genetico y altera la expresion de los genes)- tambien tiene un papel en la diferenciacion de las celulas madre, o que ciertos perfiles epigeneticos se relacionan con patrones de mutaciones asociadas al cancer. Este trabajo es muy importante porque esta informacion sera publica y todos nos podremos beneficiar y estudiar como se altera en enfermedades, explica Esteller, director del programa de Epigenetica y Biologia del Cancer del Instituto de Investigacion Biomedica de Bellvitge (IDIBELL) y que esta involucrado en un proyecto homologo en Europa, denominado Blueprint Epigenome, que se inicio hace cuatro anos. Mi laboratorio se encarga del epigenoma de la leucemia infantil y hemos encontrado una firma epigenetica que permite predecir que leucemias infantiles no van a responder bien a la quimioterapia. Esto evitara dar este tratamiento innecesariamente y usar otras terapias o que estos ninos entren en ensayos clinicos, senala. Porque en la investigacion estadounidense tambien se ha analizado el patron epigenetico de ciertos tumores, como el mieloma, el cancer de colon o el de cerebro, entre otros. Al comparar ese perfil con las secuencias genomicas de celulas normales, identificaron las caracteristicas de cada uno, lo que puede llevar a su origen. Como indica John Stamatoyannopoulos, profesor asociado de la Universidad de Washington en el departamento de Oncologia y coautor de uno de los estudios, este trabajo podria tener implicaciones para el tratamiento -frecuentemente, nos enfrentamos en la clinica a personas que presentan cancer metastasico de origen desconocido, lo que hace muy dificil elegir correctamente el regimen terapeutico de inicio. Estos resultados que muestran la secuencia genomica de las mutaciones del cancer es un predictor tan fuerte de su origen celular que podria guiarnos en esas decisiones terapeuticas, y podria ser cada vez mas factible como lo es la secuenciacion del genoma del cancer que se esta convirtiendo en algo rutinario. Los trabajos que se publican ahora son, para Esteller, reflejo del big data, es decir, de la tecnologia que permite producir e interpretar millones de datos. Es un trabajo muy en red, con tecnologia de ultima generacion, y es la respuesta a una apuesta politica importante. La vision del Gobierno americano es muy poco cortoplacista, a diferencia de lo que pasa aqui, que es una vision a dos anos, se queja el investigador espanol. Otro dato destacable obtenido de esta investigacion es que la epigenomica explica las diferentes encontradas entre nuestros pares de cromosomas, la copia del padre y de la madre. Antes se pensaban que estos eran identicos, pero no es asi, y esas diferencias estan reguladas no por el azar sino por el epigenoma. Por ejemplo, los resultados explican por que todos los ninos de una familia tienen el mismo pelo del padre y los ojos de la madre. Ahora que ya se ha conseguido el mapa epigenomico de diferentes celulas y tejidos, el siguiente paso, apuntan los investigadores, sera rastrear los perfiles epigeneticos de personas para comprender mas sobre como varian de un individuo a otro para asi establecer el origen entre algunas de estas marcas epigeneticas y la enfermedad. Este representa el mayor avance en el esfuerzo de comprender como los 3.000 millones de letras del ADN de una persona, del libro de instrucciones, son capaces de generar actividades moleculares tan diferentes, dependiendo del contexto celular, afirma Francis Collins, director de los NIH. Este flujo de publicaciones enriquecidas de datos, producidas por un extraordinario equipo de creativos cientificos, ofrecen un poderoso impulso para el fructifero campo de la epigenomica.
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